Varios estudiosos coinciden en señalar que a principios de los 60 se cerraba un ciclo de oro de la historieta argentina, pero que -paradójicamente- fue en ese contexto de crisis cuando surgieron dos productos emblemáticos para el género: Mort Cinder (de Oesterheld y Alberto Breccia) y Mafalda, la única tira con personajes fijos realizada por Quino.

Para la frustrada campaña de electrodomésticos Mansfield, el dibujante había realizado seis tiras, tres de las cuales fueron publicadas en 1964 en Gregorio, el suplemento de humor de la revista Leoplán, pero no fueron recogidas en ninguna de las compilaciones posteriores de la historieta.

De ese suplemento, la protagonista -junto a sus padres y un par de sus amigos- se mudó a Primera Plana. Ese año gobernaba la Argentina el radical Arturo Illia; Los Beatles arrasaban en los rankings musicales; los palestinos fundaban la OLP; se extendía la adhesión de los paises americanos al bloqueo estadounidense contra Cuba y la comisión Warner daba a conocer publicamente la versión oficial sobre el asesinato del presidente Kennedy, A la par, se otorgaba al lider negro Martin Luther King el Premio Nobel de la Paz mientras que el filósofo Jean-Paul Sartre rechazaba el suyo de Literatura.

En 1965, la tira cambió nuevamente de domicilio. Estuvo en el diario El Mundo hasta que éste cerró dos años después, cuando la mamá de Mafalda estaba embazarada de Guille. La historieta llegó a Siete Días en 1968, con el bebé ya nacido y la impronta bien ganada de ser un registro minucioso de los tics de la clase media argentina de los años 60. Desde la Guerra de Vietnam y la carrera espacial hasta el movimiento tercermundista y los derechos humanos, el mundo entero se simboliza en un globo terráqueo que la protagonista cuida, igual que a un enfermo: lo acuesta en la cama, lo abriga y hasta intenta mejorarlo con las cremas de belleza de su madre. Con Mafalda la infancia perdió su inocencia, mientras el género de la historieta pasó de lo social a lo psicológico.

Cansado de la tira, Quino decidió abandonarla el 25 de junio de 1973 para seguir con lo que hizo antes, durante y después de Mafalda: páginas de humor gráfico.